Agonistes du GLP-1 : effets indésirables graves et interactions médicamenteuses multiples

Le sémaglutide, le dulaglutide, l'exénatide, le liraglutide, le lixisénatide et le tirzépatide sont des incrétinomimétiques. Tous sont des agonistes du GLP-1 (de l'anglais, glucagon-like peptide 1). Le tirzépatide est en plus un agoniste du GIP (de l'anglais, glucose-dependent insulinotropic polypeptide).

Ils augmentent la sécrétion d'insuline, diminuent la sécrétion de glucagon et ralentissent la vidange gastrique. Ils sont aussi impliqués dans la régulation de l'appétit au niveau du système nerveux central.

Dans les études animales, les effets du tirzépatide sont qualitativement très semblables à ceux des agonistes du GLP-1. Les effets liés spécifiquement à l'activation des récepteurs du GIP ne sont pas bien établis.

Ces médicaments s'administrent par voie sous-cutanée, et aussi par voie orale en ce qui concerne le sémaglutide (avec alors une grande variabilité de l'absorption digestive).

Ils sont autorisés dans le diabète de type 2. Le sémaglutide, le liraglutide et le tirzépatide sont aussi utilisés dans certaines situations d'excès de poids.

Éléments de leur métabolisme

L'exénatide et le lixisénatide sont éliminés par le rein par filtration glomérulaire.

Le sémaglutide, le dulaglutide, le liraglutide et le tirzépatide sont métabolisés comme les protéines volumineuses, par dégradation en peptides puis en acides aminés. Ils ne sont que très peu éliminés par le rein.

La biodisponibilité par voie orale du sémaglutide est faible. Le salcaprozate de sodium (alias SNAC), présent dans la composition des comprimés de sémaglutide, permet d'augmenter son absorption digestive. Celle-ci est très variable d'un patient à l'autre, et aussi chez un même patient. Elle est diminuée lorsqu'il est pris avec des aliments, un grand volume d'eau ou d'autres médicaments par voie orale. À l'inverse, une période de jeûne prolongée expose à une absorption plus élevée.

Les demi-vies d'élimination plasmatique de l'exénatide, du liraglutide et du lixisénatide sont respectivement d'environ 2,5 heures, 13 heures et 3 heures. Celle du tirzépatide et celle du dulaglutide sont d'environ 5 jours. Celle du sémaglutide est plus longue, elle est d'environ une semaine.

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