Résumé
Les conséquences cliniques d'une interaction entre deux médicaments sont en rapport avec les effets d'un des deux médicaments, ou des deux, que le mécanisme soit d'ordre pharmacodynamique (addition d'effets ou antagonisme d'effets) ou pharmacocinétique (augmentation ou diminution de la présence du médicament dans l'organisme). Il peut s'agir d'une augmentation des effets (thérapeutiques ou indésirables) ou d'une perte d'efficacité.
Les conséquences cliniques peuvent survenir aussi bien lors de l'introduction que lors de l'arrêt d'un médicament impliqué dans une interaction. La durée de la période à risque dépend du mécanisme de l'interaction et des substances en cause.
Il est préférable d'éviter les associations à risque lorsqu'une alternative existe. Toutefois, certaines sont acceptables si elles sont pertinentes sur le plan thérapeutique et si les conséquences cliniques sont prévisibles et maîtrisables.
L'information et l'implication du patient concerné sont essentielles pour prévenir les associations inappropriées, à l'occasion d'une nouvelle prescription ou d'une automédication, et pour surveiller les signes d'alerte.
Principe n° 1 : les conséquences cliniques d'une interaction médicamenteuse sont en rapport avec les effets cliniques des médicaments impliqués
Les conséquences cliniques d'une interaction médicamenteuse sont en rapport avec les effets désirés (thérapeutiques) ou indésirables d'un des deux médicaments concernés, ou des deux. Et cela dans tous les cas : que le mécanisme soit d'ordre pharmacodynamique (addition d'effets ou antagonisme d'effets), ou d'ordre pharmacocinétique (augmentation ou diminution de la présence du médicament dans l'organisme).
L'excès des effets thérapeutiques ou des effets indésirables est la conséquence la plus fréquente et la plus préoccupante
L'importance des conséquences cliniques liées à l'introduction d'un médicament aux côtés d'un médicament déjà installé est fonction de nombreux facteurs :
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l'ampleur de l'interaction prévisible ;
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les conséquences cliniques d'une augmentation des effets de ces médicaments ;
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la nature de leurs effets indésirables dose-dépendants ;
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certaines caractéristiques du patient : âge, pathologies associées, etc.
Le mécanisme est soit une addition d'effets, et on parle d'interaction d'ordre pharmacodynamique ; soit une augmentation de la présence d'un des médicaments, et on parle d'interaction d'ordre pharmacocinétique.
Par exemple :
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l'effet hypoglycémiant de certains médicaments s'ajoute à celui des sulfamides hypoglycémiants utilisés chez les patients diabétiques, par interaction d'ordre pharmacodynamique ;
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les effets indésirables rénaux s'additionnent lors de l'association d'un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) avec un diurétique ou un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC), par interaction d'ordre pharmacodynamique ;
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le risque de surdose de colchicine est augmenté par les médicaments qui inhibent son métabolisme, par interaction d'ordre pharmacocinétique.
Les conséquences cliniques d'une perte d'efficacité sont tout autant à envisager
Les effets indésirables d'une association peuvent être la conséquence d'une perte d'activité de l'un ou l'autre des médicaments. L'importance des conséquences cliniques est là encore fonction de nombreux facteurs :
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l'ampleur de l'interaction prévisible ;
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les conséquences cliniques de la perte d'activité du médicament concerné ;
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la gravité de la pathologie initialement traitée ;
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certaines caractéristiques du patient (âge, pathologies associées, etc.).
La résurgence des symptômes initiaux qui ont motivé la prise d'un médicament incite à rechercher l'introduction récente d'un médicament diminuant l'efficacité du traitement en cours.
Le mécanisme est soit un antagonisme d'effets (interaction d'ordre pharmacodynamique), soit une diminution de la présence du médicament (interaction d'ordre pharmacocinétique).
Par exemple :
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ajouter un médicament inducteur enzymatique augmente l'élimination de nombreux médicaments et diminue leur effet par interaction d'ordre pharmacocinétique. C'est le cas de la rifampicine (un antituberculeux) qui diminue l'efficacité d'un contraceptif hormonal ;
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un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) diminue l'effet d'un hypotenseur, quel qu'il soit, par antagonisme d'effet, l'AINS augmentant la pression artérielle (interaction d'ordre pharmacodynamique).
Principe n° 2 : les conséquences cliniques d'une interaction se manifestent non seulement lors de l'ajout d'un médicament, mais aussi lors de son arrêt
Quand on arrête un médicament qui était à l'origine d'une interaction d'ordre pharmacocinétique, mais avec lequel on avait su trouver un équilibre, il faut s'attendre à devoir trouver un nouvel équilibre pour le médicament restant : diminution de la dose si on a arrêté un inducteur enzymatique ; augmentation de la dose si on a arrêté un inhibiteur enzymatique.
Par exemple, lorsqu'un traitement anticoagulant par antivitamine K est en cours et équilibré de façon satisfaisante, l'arrêt d'un inducteur enzymatique associé entraîne une diminution du métabolisme de l'antivitamine K, une augmentation de l'INR et du risque hémorragique. Une diminution de la dose de l'antivitamine K est à prévoir.
Principe n° 3 : mieux vaut éviter,si possible, les associations à risque
Quand un traitement installé est satisfaisant, il est rarement justifié de le déséquilibrer en introduisant un médicament à risque d'interactions. Un médicament à risque d'interactions peut le plus souvent être remplacé par un autre médicament avec un moindre risque d'interactions et une activité thérapeutique proche.
Choisir une alternative revient alors à faire un compromis entre les médicaments les mieux évalués dans un groupe pharmacothérapeutique et les risques d'interactions.
Par exemple, l'évaluation clinique de la spiramycine (un antibiotique du groupe des macrolides) est moins étoffée que celle de l'érythromycine, mais la spiramycine expose à beaucoup moins d'interactions d'ordre pharmacocinétique que l'érythromycine.
Principe n° 4 : certaines associations à risque d'interactions sont acceptables, à condition de pouvoir organiser la gestion des conséquences cliniques
Une association à risque est envisageable à deux conditions.
Il faut tout d'abord s'assurer que l'association soit vraiment pertinente sur le plan thérapeutique, car il n'est pas justifié d'exposer un patient à des risques d'interactions médicamenteuses quand les médicaments utilisés n'ont pas de bénéfice tangible.
Il faut aussi que les conséquences soient maîtrisables : existence de symptômes avant-coureurs de perte d'efficacité ou d'apparition d'un effet indésirable, reconnaissables par le patient informé ou par le soignant ; possibilité de surveillance clinique ou biologique, en particulier dosage de la concentration plasmatique du médicament concerné.
Quand le traitement ajouté est un traitement au long cours, il est alors possible d'adapter les doses du traitement déjà installé et du traitement ajouté, de façon à obtenir un nouvel équilibre.
Par exemple :
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l'augmentation de l'effet anticoagulant des antivitamine K est repérable par la surveillance de l'INR ;
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l'augmentation de l'effet sédatif d'une benzodiazépine peut être gérée quand le patient est prévenu.
Dans les cas où un effet indésirable grave peut survenir inopinément, et qu'aucune surveillance clinique ou autre ne permet de l'anticiper, il est préférable de ne pas associer un médicament à risque d'interactions.
Par exemple, l'association d'un médicament inducteur enzymatique avec une contraception hormonale expose à une inefficacité contraceptive, sans moyen de surveillance pouvant alerter avant la survenue d'une grossesse : dans ce cas, il vaut mieux choisir une contraception insensible à l'interaction, ou ajouter une contraception complémentaire de type mécanique pendant la période à risque d'interaction, ou utiliser un autre traitement, non inducteur enzymatique.
Principe n° 5 : certains patients sont plus à risque que d'autres
Le contexte du patient influence la prise en charge des conséquences cliniques liées à une interaction médicamenteuse : les pathologies associées, la capacité du patient ou de son entourage à prendre en charge un éventuel effet indésirable, etc.
Par exemple :
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l'apparition d'une somnolence est acceptable dans la mesure où le patient est informé du risque, et qu'il peut éviter des activités nécessitant une bonne vigilance pendant la période d'adaptation du traitement (conduite automobile, conduite de machines, plongée sous-marine, etc.) ;
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le risque d'hypoglycémie peut être géré efficacement par un patient diabétique de type 1 qui a l'habitude de surveiller sa glycémie et de réagir aux symptômes d'alerte, mais pas par un patient qui ne ressent pas les symptômes, n'a pas l'habitude de surveiller sa glycémie, etc.