L'ivermectine, un antiparasitaire utilisé par voie orale notamment dans la gale, a été repérée dans le cadre de la recherche de substances actives in vitro sur le Sars-CoV-2, le coronavirus causant la maladie covid-19 (1). Sur la base de ces données de laboratoire, dans divers pays, des patients atteints de covid-19 ont reçu ce médicament, et quelques études rétrospectives ont montré soit une absence d'efficacité soit une faible efficacité. Mais ces résultats in vitro ou non comparatifs sont de très faible niveau de preuves (2).

Début février 2021, quels sont les résultats de l'évaluation clinique et comparative de l'ivermectine en traitement ou en prévention de la maladie covid-19 ?

Voici les principaux éléments rassemblés par notre recherche documentaire, qui a reposé sur la consultation, le 5 février 2021, des registres d'essais cliniques étatsunien (ClinicalTrials.gov), européen (EudraCT) et de l'Organisation mondiale de la santé (Ictrp), ainsi que sur l'analyse d'un site de bibliographie mis à jour de façon hebdomadaire (3).

Beaucoup d'essais, peu de résultats publiés. De très nombreux essais sur l'ivermectine ont été déclarés dans les registres d'essais. Par exemple, parmi les essais dont le protocole a été décrit dans le registre le plus utilisé (ClinicalTrials.gov), 12 essais avec critères d'évaluation cliniques sont annoncés comme étant terminés, et la date de fin prévue de plusieurs autres essais est dépassée, pour certains depuis juin 2020. Mais des résultats n'ont été rapportés que pour 5 de ces 12 essais (4). Une quinzaine d'autres essais randomisés seraient en cours. Un nombre élevé d'essais sans résultats rapportés rend très probable un biais de publication. Autrement dit, il est probable que les résultats qui semblent favorables à l'ivermectine soient publiés plus volontiers.

Au total, des résultats cliniques sont disponibles, sous une forme ou une autre, pour 11 essais cliniques randomisés de l'ivermectine par voie orale, seule ou en association (5à15). Ils ont été menés en Asie et en Afrique. Dans la plupart des essais, le comparateur était un traitement considéré comme standard au moment de l'essai.

Pas de preuve solide d'efficacité. Sur les 11 essais cliniques avec résultats disponibles, 9 n'ont pas montré d'efficacité de l'ivermectine sur l'évolution clinique de la maladie covid-19 (5à7,10à15).

La mortalité des patients a été rapportée dans 5 essais, sans différence statistiquement significative entre les groupes ivermectine et comparateur, malgré des résultats numériques apparemment en faveur de l'ivermectine (7à9,12,13).

Seuls deux essais randomisés ont montré une certaine efficacité de l'ivermectine sur l'évolution clinique de la maladie covid-19 (8,9).

Un essai en double aveugle versus placebo a été mené au Bangladesh chez 400 patients atteints d'une maladie covid-19 confirmée, restés à domicile et suivis par téléconsultations (8). L'ivermectine en dose unique de 12 mg était associée avec la doxycycline, un antibiotique, à raison de 200 mg par jour pendant 5 jours. Des résultats, peu détaillés, ne sont disponibles que sur le registre ClinicalTrials.gov. Les caractéristiques des patients inclus ne sont pas connues, en dehors du fait que 60 % d'entre eux étaient des hommes, et que l'âge moyen était de 58 ans. Les résultats sur les deux critères principaux d'évaluation (amélioration clinique à 7 jours et à 12 jours) sont en faveur d'une efficacité de l'association ivermectine + doxycycline : à 7 jours, 60,7 % versus 44,4 % dans le groupe placebo (p < 0,03) ; et à 12 jours, 77,0 %, versus 62,8 % (p < 0,004). Les détériorations cliniques ont été moins fréquentes dans le groupe association : 8,7 % versus 17,8 % dans le groupe placebo (p = 0,01) (8). Ces données ne permettent pas d'estimer l'effet propre de l'ivermectine, non associée à la doxycycline.

En prévention, un essai égyptien a été mené, sans procédure d'aveugle, chez 340 personnes en contact dans leur foyer avec une personne ayant une infection par le Sars-CoV-2 confirmée. Des résultats, peu détaillés, ne sont rapportés que sur le registre ClinicalTrials.gov (9). La fréquence d'apparition de symptômes compatibles avec une maladie covid-19 a été moindre chez les patients ayant reçu de l'ivermectine en prévention : 7,4 % versus 58,4 % chez les patients n'en ayant pas reçu. La fréquence des cas de covid-19 confirmés n'a pas été rapportée, alors que ce critère était prévu au protocole, ce qui abaisse le niveau de preuves des résultats. Les investigateurs et les participants avaient connaissance du traitement reçu, ce qui rend ces résultats cliniques très fragiles.

Effets indésirables rapportés seulement dans deux essais. Aux doses utilisées dans la gale (dose orale unique de 200 microg/kg, soit 12 mg pour un adulte de 60 kg) ou d'autres parasitoses, les effets indésirables de l'ivermectine sont en général bénins et peu fréquents. Ce sont notamment des : céphalées, sensations vertigineuses, visions floues ; diarrhées, vomissements, douleurs abdominales ; douleurs ostéoarticulaires ; hématuries (16). Les événements indésirables n'ont été rapportés que dans deux essais menés en double aveugle dans le covid-19, sans éléments supplémentaires (8,15). Certains patients sont plus vulnérables que d'autres aux effets neurologiques de l'ivermectine (17).

En pratique : pas d'efficacité clinique démontrée. De nombreux essais comparatifs randomisés de l'ivermectine ont été menés en traitement ou en prévention d'une maladie covid-19. Quelques résultats ont été rapportés, sous formes diverses et ils ont été peu contrôlés par des pairs. Un biais de publication, conduisant à surestimer l'efficacité de l'ivermectine est très vraisemblable. Cela rend les résultats collectés très fragiles. La plupart des résultats ne montrent pas de différence statistiquement significative de l'évolution clinique des patients par rapport au groupe comparateur. Cela conduit à ne pas retenir les résultats suggérant une mortalité réduite avec l'ivermectine. Les résultats d'un essai montrant une moindre fréquence de détérioration clinique n'ont pas été confirmés par d'autres essais. En somme, début février 2021, malgré des dizaines d'essais menés il n'est pas démontré que l'ivermectine ait une efficacité en traitement ou en prévention d'une maladie covid-19.

©Prescrire 11 février 2021

Sources :

1. Kim MS et coll. "Comparative efficacy and safety of pharmacological interventions for the treatment of covid-19 : a systematic review and network meta-analysis" PLoS Med décembre 2020 ; 17 (12) : e1003501. > ICI
2. Castañeda-Sabogal A et coll. "Outcomes of ivermectin in the treatment of covid-19: a systematic review and meta-analysis" 27 janvier 2021 ; 2021.01.26.21250420. Site medrxiv.org consulté le 5 février 2021. > ICI
3. "Ivermectin". In : "The COVID-NMA initiative. A living mapping and living systematic review of Covid-19 trials". Site covid-nma.com consulté le 8 février 2021. > ICI
4. "Ivermectin | covid19". In : "US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov". Site clinicaltrials.gov consulté le 5 février 2021. > ICI
5. Chachar AZK et coll. "Effectiveness of ivermectin in Sars-CoV-2/covid-19 patients". Int J Sci 2020 ; 9 (9) : 31‑35. > ICI
6. Chowdhury ATMM "A randomized trial of ivermectin-doxycycline and hydroxychloroquine-azithromycin therapy on covid-19 patients" 14 juillet 2020 ; rs.3.rs-38896/v1. > ICI
7. Okumuş N "Ivermectin for severe covid-19 management. NCT04646109". Site clinicaltrials.gov consulté le 5 février 2021. > ICI
8. Mahmud DR "Clinical trial of ivermectin plus doxycycline for the treatment of confirmed covid-19 Infection. NCT04523831". Site clinicaltrials.gov consulté le 5 février 2021. > ICI
9. Shouman W "Prophylactic ivermectin in Covid-19 contacts. NCT04422561" août 2020. Site clinicaltrials.gov consulté le 5 février 2021. > ICI
10. Podder CS et coll. "Outcome of ivermectin treated mild to moderate covid-19 cases : a single-centre, open-label, randomised controlled study" IMC J Med Sci 2020 ; 14 (2) : 002, 1-8. > ICI
11. Ahmed S et coll. "A five-day course of ivermectin for the treatment of covid-19 may reduce the duration of illness" Int J Infect Dis 2021 ; 103 : 214‑216. > ICI
12. Ravikirti et coll. "Ivermectin as a potential treatment for mild to moderate COVID-19 - A double blind randomized placebo-controlled trial" 2021.01.05.21249310. Site medrxiv.org consulté le 9 janvier 2021. > ICI
13. Hashim HA et coll. "Controlled randomized clinical trial on using ivermectin with doxycycline for treating covid-19 patients in Baghdad, Iraq" 2020.10.26.20219345. Site medrxiv.org consulté le 5 février 2021. > ICI
14. Babalola OE et coll. "Ivermectin shows clinical benefits in mild to moderate Covid-19 : a randomised controlled double blind dose response study in Lagos" 2021.01.05.21249131. Site medrxiv.org consulté le 5 février 2021. > ICI
15. Chaccour C et coll. "The effect of early treatment with ivermectin on viral load, symptoms and humoral response in patients with non-severe COVID-19 : A pilot, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial" EClinicalMedicine 19 janvier 2021. > ICI
16. Prescrire Rédaction "Gale. L'essentiel sur les soins de premier choix" actualisation octobre 2020.
17. Prescrire Rédaction "Ivermectine : coma chez un enfant" Rev Prescrire 2021 ; 41 (447) : 23.

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