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Petit manuel de Pharmacovigilance

et Pharmacologie clinique

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Partie 1

1.8 - Profils d’effets indésirables de médicaments anticancéreux


Profil d’effets indésirables des cytotoxiques en général

Les effets indésirables aigus fréquents des cytotoxiques sont des nausées et vomissements, parfois très sévères. La plupart des cytotoxiques administrés par voie veineuse sont irritants au niveau du site d’administration et produisent une douleur locale, une irritation et une inflammation. L’extravasation produit des ulcérations et des nécroses.

Des effets indésirables à moyen terme des cytotoxiques sont une conséquence directe de leur effet cytotoxique, qui n’est pas limité aux cellules cancéreuses mais affecte aussi d’autres cellules qui se divisent rapidement. En conséquence les tissus les plus affectés sont :

  • les tissus hématopoïétiques : notamment neutropénies et agranulocytoses, thrombopénies ;
  • la muqueuse digestive : stomatites et mucites, diarrhées ;
  • les cheveux : alopécies ;
  • les gonades : azoospermies, ménopauses précoces.

Les effets cliniques se manifestent parfois après plusieurs jours ou plusieurs semaines, selon la vitesse de renouvellement du tissu concerné, et sont parfois cumulatifs.

L’effet indésirable souvent le plus sévère et dose-limitant est la dépression de l’hématopoïèse et ses conséquences immunitaires, avec une augmentation du risque d’infections sévères.

La destruction rapide d’un grand nombre de cellules par le traitement, et la libération de grandes quantités de produits de leur dégradation conduit à un syndrome de lyse tumorale associant une hyperuricémie, des troubles hydroélectrolytiques (hyperkaliémie, hyperphosphorémie, hypocalcémie) conduisant à des conséquences variées, notamment une insuffisance rénale aiguë ou des troubles du rythme ventriculaire.

Les thromboses veineuses sont une complication du cancer lui-même mais les cytotoxiques en augmentent le risque.

Les cytotoxiques freinent les processus de cicatrisation.

Ils entraînent des troubles de l’appétit, de la soif, un amaigrissement et des altérations du goût.

Certains ont une toxicité particulière pour un organe, par exemple : cardiotoxicité des anthracyclines, néphrotoxicité du cisplatine et du méthotrexate, toxicité pulmonaire de la bléomycine, effets sur la vessie du cyclophosphamide et de l’ifosfamide, neurotoxicité des vinca-alcaloïdes.

Certains ont une toxicité liée à la dose cumulée : cardiotoxicité des anthracyclines, néphrotoxicité du cisplatine.

À très long terme, les patients qui ont reçu une chimiothérapie anticancéreuse développent parfois un autre cancer : des cytotoxiques sont eux-mêmes cancérogènes. La leucémie, particulièrement la leucémie myéloblastique aiguë, parfois précédée d’une myélodysplasie, est le plus fréquent des cancers secondaires.

Les cytotoxiques sont mutagènes et tératogènes. Les risques pour l’enfant à naître dépendent de la dose et de la durée d’exposition. Les cytotoxiques induisent des avortements et des malformations lorsqu’ils sont utilisés au premier trimestre de la grossesse. Aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse, les risques sont des retards de croissance intra-utérins, des prématurités, des morts fœtales, une myélodépression fœtale, et des conséquences à distance mal cernées telles que des cancers.

Profil d’effets indésirables du paclitaxel et du docétaxel

Le profil d’effets indésirables du paclitaxel comporte surtout :

  • effets indésirables communs aux cytotoxiques. L’atteinte hématologique est dose-limitante ;
  • neuropathies périphériques sévères devenant parfois dose-limitantes ;
  • réactions d’hypersensibilité avec dyspnées, angiœdèmes, hypotensions artérielles, prévenues par une prémédication par corticoïde ; l’huile de ricin polyoxyéthylénée, excipient du paclitaxel, est en cause dans certains cas ;
  • alopécies ;
  • arthralgies et myalgies ;
  • troubles digestifs, stomatites, rares iléus paralytiques ;
  • bradycardies, anomalies de la conduction, hypertensions artérielles, thromboses, infarctus du myocarde ;
  • dystrophies des ongles ;
  • élévations des transaminases, atteintes hépatiques ;
  • pneumopathies interstitielles ;
  • troubles neurologiques centraux : encéphalopathies, crises convulsives, névrites optiques.

Le profil d’effets indésirables du docétaxel est proche de celui du paclitaxel auquel s’ajoutent quelques particularités :

  • anémies fréquentes et sévères ;
  • atteintes cutanées et réactions d’hypersensibilité fréquentes et sévères ;
  • rétentions liquidiennes, avec œdèmes, ascites, épanchements péricardiques et pleuraux et prises de poids fréquentes. Une prémédication par un corticoïde réduit la rétention liquidienne et les réactions d’hypersensibilité ;
  • ototoxicités ;
  • larmoiements liés à une sténose du canal lacrymal.


Profil d’effets indésirables du fluorouracil

Le profil d’effets indésirables du fluorouracil comporte surtout :

  • effets indésirables communs aux cytotoxiques. Les effets indésirables dose-limitants sont hématologiques, et digestifs : stomatites, ulcérations et saignements digestifs, diarrhées. Avec une perfusion lente, l’atteinte hématologique est moindre qu’avec une injection en bolus, mais pas l’atteinte digestive ;
  • érythrodysesthésies palmoplantaires (alias syndrome mains-pieds) particulièrement lors de perfusions lentes ;
  • irritations oculaires et érosions ou ulcérations cornéennes ;
  • alopécies ;
  • effets indésirables neurologiques centraux, notamment ataxies cérébelleuses, neuropathies optiques ;
  • ischémies myocardiques, troubles du rythme cardiaque ;
  • atteintes cutanées dont photosensibilisation.

Le profil d’effets indésirables de la capécitabine est similaire à celui du fluorouracil auquel s’ajoutent quelques particularités :

  • les érythrodysesthésies palmoplantaires sont plus fréquentes que sous fluorouracil ;
  • les hyperbilirubinémies sont plus fréquentes que sous fluorouracil ;
  • les neutropénies graves sont moins fréquentes que sous fluorouracil.


Profil d’effets indésirables du tamoxifène, du torémifène et du fulvestrant

Le tamoxifène a un effet antiestrogène par compétition avec l’estradiol au niveau de ses récepteurs, et un effet estrogénique sur l’endomètre, l’os et les lipides sanguins.

Le profil d’effets indésirables du tamoxifène et du torémifène comporte surtout :

  • symptômes de la ménopause tels que des bouffées de chaleur ;
  • rétentions hydrosodées ;
  • nausées, troubles digestifs ;
  • métrorragies ;
  • éruptions cutanées ;
  • troubles neuropsychiques : sensations vertigineuses, céphalées, dépressions, confusions, fatigues, crampes ;
  • thromboses veineuses profondes et embolies pulmonaires, excès d’accidents cardiovasculaires ischémiques ;
  • douleurs au niveau de la tumeur ;
  • hypercalcémies en cas de métastases osseuses ;
  • troubles oculaires : visions troubles, opacités cornéennes, atteintes rétiniennes et cataractes ;
  • atteintes hépatiques ;
  • hypertriglycéridémies et rares pancréatites ;
  • cancers de l’endomètre et anomalies endométriales, kystes fonctionnels ovariens ;
  • rares pneumopathies interstitielles.

Des allongements de l’intervalle QT sont rapportés avec le torémifène.

Le profil d’effets indésirables du fulvestrant  ne semble pas différent de celui du tamoxifène et du torémifène, mais il est moins bien connu.

 

 Tiré de : Rev Prescrire 2011 ; 31 (338 suppl. interactions médicamenteuses) : 16-40. 

 

©Prescrire Novembre 2011

 

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