| Progrès thérapeutique | |||||||
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| Comment faire émerger des progrès thérapeutiques
malgré un système d'innovation en faillite. |
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| En 2004, le retrait du marché du rofécoxib (ex-Vioxx°)
a déclenché la mise au grand jour de graves défauts du système
international d'évaluation des médicaments, de régulation
du marché des médicaments et d'information sur les médicaments (1).
En 2005, la faillite du système d'incitation à l'innovation thérapeutique médicamenteuse est flagrante. Les patients sont de plus en plus exposés à des risques médicamenteux injustifiés. Les agences du médicament, en particulier l'Agence française (Afssaps), n'ont guère de réactions tangibles devant l'étendue des dégâts, et restent cantonnées dans la lenteur et l'opacité, sans manifester de prise de conscience. Il est pourtant possible de redresser le cap. Des régressions thérapeutiques de plus en plus nombreuses Depuis janvier 1981, la Rédaction de la revue Prescrire examine le marché français du médicament, depuis l'arrivée des nouvelles substances jusqu'aux arrêts de commercialisation. L'examen est constant et régulier, et l'objectif n'a pas changé : apporter une information indépendante qui aide les soignants à faire un tri en connaissance de cause, pour choisir au mieux de l'intérêt de chaque patient. Depuis 25 ans, les critères de tri de la Rédaction sont les mêmes. Les nouveautés sont toujours examinées du point de vue de leur apport thérapeutique, en termes d'efficacité, en termes d'effets indésirables, et en termes de praticité. Jusqu'en 2000, chaque année, environ 35 % à 40 % des nouveautés ont apporté un progrès thérapeutique, quelquefois majeur, le plus souvent modeste mais réel ; à l'opposé, 1 % à 2 % des nouveautés avaient une balance bénéfices-risques clairement défavorable (2,3). Dans le courant des années 2000, le taux de nouveautés qui exposent les patients à des risques injustifiés a augmenté. Il a atteint 22 % en 2005 ; et le taux des nouveautés apportant un progrès a chuté à 30 % voire moins. Des autorités pas assez exigeantes pour la santé publique Le point commun des dossiers de ces nouveautés à risques injustifiés est que leur efficacité est mal établie, alors que des effets indésirables graves sont déjà connus. Faisant passer les intérêts d'un secteur industriel avant la santé publique, les autorités ont néanmoins octroyé une autorisation de mise sur le marché (AMM) aux firmes qui les sollicitaient (3). Vioxx°, révélateur de problèmes toujours actuels L'histoire du rofécoxib montre les dangers de cette attitude (1). Cette histoire n'est que lentement mise à jour, et les procès n'ont fait que commencer. Il est utile de résumer quelques éléments-clés connus début 2006, révélateurs de problèmes toujours d'actualité. AMM malgré un dossier insuffisant L'AMM a d'abord été octroyée en mai 1999 aux États-Unis d'Amérique, malgré la présentation d'un dossier insuffisant (1). Faute d'avoir choisi les comparateurs les plus pertinents, les éléments de ce dossier de demande d'AMM, à l'appui d'une supériorité sur les anti-inflammatoires classiques en termes de troubles digestifs, n'étaient pas solides ; et alors qu'un surcroît d'effets cardiovasculaires était plausible d'après les particularités de la substance, le dossier ne comportait pas d'évaluation clinique pertinente de ces effets. Une balance bénéfices-risques défavorable En 2000, des résultats d'un essai rofécoxib versus anti-inflammatoire classique chez environ 8 000 patients ont été publiés dans le New England Journal of Medicine sous l'égide de la firme (l'essai dit Vigor) ; l'avantage digestif était contrebalancé et même dépassé par le nombre d'infarctus du myocarde, au point que la mortalité totale est apparue plus élevée sous rofécoxib que sous anti-inflammatoire classique, selon les données détaillées publiées début 2001 par l'Agence américaine du médicament, la Food and Drug Administration (FDA) ; un comble pour un traitement purement symptomatique présenté au départ comme ayant moins d'effets indésirables que ses prédécesseurs. Des autorités trop lentes face aux signaux d'effets indésirables inquiétants Les agences du médicament ont alors laissé la firme développer une controverse, selon laquelle il n'y aurait pas eu excès de risque sous rofécoxib mais plutôt effet protecteur cardiovasculaire sous anti-inflammatoire classique (1). Au lieu de s'en tenir aux faits et de choisir la prudence dans l'intérêt des patients, les agences du médicament ont laissé le rofécoxib sur le marché, et ont passé des années à " examiner les données ", le plus souvent sans les mettre à disposition des soignants ni des patients. Gestion de RCP et demi-mesures En avril 2004, l'Agence européenne a fini par faire état de l'absence « d'avantage gastro-intestinal significatif et constant » des coxibs, et par leur reconnaître un possible « léger désavantage de sécurité » cardiovasculaire (1). Les résumés des caractéristiques (RCP) ont été modifiés dans le sens de mises en garde supplémentaires. Des essais comparatifs défavorables En septembre 2004, au motif de résultats défavorables d'un autre essai chez 2 400 patients, la firme a retiré le rofécoxib du marché. Le rofécoxib avait entraîné environ deux fois plus de troubles cardiovasculaires que le placebo. Puis les résultats d'un autre essai encore, chez environ 2 000 patients âgés, ont été accessibles : la mortalité était deux fois plus élevée sous rofécoxib que sous placebo (4). Des dizaines de milliers de victimes Comme on pouvait le prévoir, les dégâts ont été nombreux dans la population durant les années de commercialisation du rofécoxib. Rien qu'aux États-Unis d'Amérique, une estimation a fait état d'environ 30 000 infarctus et morts subites imputables au rofécoxib, sans compter les accidents cérébraux (5). Opacité en France En France, début 2006 l'Afssaps n'a toujours pas publié d'estimation des dégâts imputables au rofécoxib. Une étude dite post-AMM, l'étude dite Cadeus, centrée sur la description des utilisateurs d'anti-inflammatoires et en particulier de coxibs, a débuté en septembre 2003 ; fin 2004 elle était médiatisée au point que le Monde y consacre un article, et annonce la parution prochaine des résultats (6). Un site internet entièrement consacré à cette étude annonçait en effet les résultats pour mars 2005 ; puis la date a été reportée à octobre 2005. Début janvier 2006 on ne disposait toujours d'aucun résultat sur ce site (7). Toujours pas d'amélioration décisive en France On trouve facilement d'autres exemples en 2005 de la lenteur de l'Afssaps à réagir aux signaux d'effets indésirables graves. Lenteur : l'Afssaps et les immunostimulants Ainsi, des immunostimulants ont fait l'objet d'une enquête de pharmacovigilance en France, prenant en compte les observations notifiées jusqu'en 1998 (8). Des résultats ont été publiés à un congrès en 2001, montrant des effets indésirables graves non justifiés par une efficacité limitée à un effet placebo. Mais ce n'est que fin 2005 que l'Afssaps a retiré ces immunostimulants du marché français. Lenteur : l'Afssaps et le benfluorex (Mediator°) Ainsi, le benfluorex (Mediator°), un amphétaminique mis sur le marché français en 1976 en adjuvant du traitement de l'hypercholestérolémie et du diabète, a été retiré du marché espagnol en 2003, et les autorités ont interdit les préparations magistrales en 2005. Ces mesures sont justifiées par un risque de valvulopathie cardiaque, déjà connu avec d'autres substances de la même famille, et inacceptable alors que 30 ans après sur le mise sur le marché on ne dispose toujours pas de preuves d'une efficacité tangible en prévention cardiovasculaire de ce médicament (8). En France, un courrier de l'Afssaps à la revue Prescrire a mentionné l'existence d'une enquête et l'examen du dossier par une commission en novembre 2005, mais début janvier 2006, on ne peut que constater l'absence de mesure et l'absence de publication de données détaillées. Des experts sous influence En février 2005, deux commissions de la FDA qui ont examiné les dossiers des coxibs ont reconnu notamment les risques cardiovasculaires du rofécoxib (9). Elles se sont cependant prononcées pour le maintien sur le marché du rofécoxib par 17 votes pour et 15 contre. Elles ont proposé des mises en garde à introduire dans les RCP. Selon une enquête publiée par le New York Times, 10 des 32 membres des commissions avaient travaillé durant les dernières années pour les firmes concernées. Sans leurs votes, largement favorables au maintien sur le marché, les résultats auraient été inversés en ce qui concerne le rofécoxib. Fin 2005, la direction du New England Journal of Medicine a déclaré avoir la preuve que des rapporteurs de l'essai Vigor avaient omis de comptabiliser quelques cas d'infarctus dans le groupe rofécoxib, alors qu'ils en avaient connaissance déjà début mai 2000, avant de soumettre des corrections à leur projet d'article pour publication (10). Pour situer l'ordre de grandeur des tentations, rappelons qu'une étude a montré qu'en moyenne les firmes pharmaceutiques dépensent environ 38 millions de dollars par nouveau médicament pour mobiliser les leaders d'opinion du domaine concerné (11). En 2005, quels ont été en France les effets de cette pression, par exemple sur des membres de la Commission d'AMM de l'Afssaps ? Difficile de le préciser, puisque cette agence ne publie pas de compte rendu, même succinct, des réunions de cette Commission. Il n'est pas possible de comparer les présences et les votes avec les déclarations de liens d'intérêt des membres de cette Commission. Des prix de vente élevés qui n'encouragent pas les efforts d'innovation réelle Avec Vioxx°, la dépense médicamenteuse journalière était d'environ 3 à 5 fois la dépense pour un anti-inflammatoire classique (12). Malgré les controverses, malgré l'évolution de l'avis de la Commission de la transparence, révisant à la baisse le niveau d'amélioration du service médical rendu (1), le prix remboursable par la Sécurité sociale du rofécoxib n'a jamais baissé. Trop d'écart entre prix et progrès thérapeutique Plus généralement, les prix des nouveaux médicaments sont aujourd'hui beaucoup plus élevés que ceux des anciens médicaments, alors que la proportion de nouveautés apportant un certain progrès diminue, et que la proportion de nouveautés à risques injustifiés augmente (3). En France, l'écart entre prix et progrès thérapeutique est ainsi parfois énorme en cancérologie. Pour ne citer qu'un exemple, la Commission de la transparence constate en 2005 que le cétuximab (Erbitux°) n'apporte aucune amélioration du service médical rendu, mais le tarif est d'environ 1 000 euros par semaine (13). Croissance plus forte du budget promotion Selon les chiffres du LEEM lui-même, le syndicat patronal des firmes pharmaceutiques en France, l'augmentation du chiffres d'affaires profite davantage au secteur promotion (environ + 600 millions d'euros en un an de 2002 à 2003) qu'au secteur recherche et développement (environ + 300 millions d'euros en deux ans de 2002 à 2004) (14). Des solutions simples, à mettre en œuvre d'autant plus vite que l'effet sera long à se manifester En somme, le système actuel d'incitation au progrès thérapeutique est en faillite. Sa gestion à terme de plus en plus court est néfaste et contre-productive. Les publications, les déclarations et les positions de nombreux experts sont biaisées au profit des firmes. Les patients sont les premières victimes de la lenteur de diffusion de l'information et de l'inertie des agences face aux signaux inquiétants. Pourtant, tout un chacun se tenant libre de l'influence du lobbying pharmaceutique peut constater que des solutions simples et réalistes existent pour redresser le cap vers l'intérêt général et la santé publique. Exiger des preuves de progrès thérapeutiques pour accorder l'AMM Les données qui justifient pleinement le retrait du rofécoxib ne sont pas venues des notifications aux centres de pharmacovigilance, ni des "études post AMM pour observer ce qui se passe sur le terrain dans la vraie vie" ; elles sont venues d'essais cliniques comparatifs accablants. Attendre quelques trimestres de plus pour en examiner les résultats avant de répondre à la demande d'AMM n'aurait guère lésé les patients, et au contraire aurait évité beaucoup de dégâts. Cette exigence de progrès thérapeutique est dans l'intérêt premier des patients, c'est-à-dire l'intérêt collectif. Elle est du devoir des pouvoirs publics. À terme, elle est aussi dans l'intérêt des firmes ; celles qui parviendront à mettre sur le marché des médicaments qui apportent des progrès thérapeutiques démontrés n'auront pas besoin de dépenser beaucoup en promotion, et les personnes œuvrant au sein des firmes pourront être légitimement fières du travail accompli. Accorder les prix à l'intérêt réel des médicaments La déconnexion actuelle entre l'apport du médicament et les prix de vente est néfaste. Elle n'incite pas à l'innovation réelle, et les bénéfices dégagés par les firmes vont en toute logique d'abord au lobbying et à la promotion, qui sont d'un rapport plus rapide que la recherche et développement. En corollaire, le prix des médicaments anciens mais qui restent la référence non dépassée doivent être maintenus à un niveau rentable pour les firmes qui les commercialisent. Assurer le maximum de transparence Le changement des règles d'octroi d'AMM ne peut produire son plein effet qu'après plusieurs années. Dans l'immédiat, les pouvoirs publics soucieux d'agir réellement au service du public ont intérêt à assurer une transparence maximale. En France, la transposition de la Directive 2004/27/CE, et notamment son article 126 ter, est urgente, au-delà même de l'obligation juridique, puisque la date limite était le 30 octobre 2005. L'article 126 ter stipule : « (…) les États membres veillent à ce que les agents de l'autorité compétente chargés d'accorder les autorisations, les rapporteurs et les experts chargés de l'autorisation et du contrôle des médicaments n'aient dans l'industrie pharmaceutique aucun intérêt financier ou autre qui pourrait nuire à leur impartialité. Ces personnes font chaque année une déclaration de leurs intérêts financiers. En outre, les États membres veillent à ce que l'autorité compétente rende accessibles au public son règlement interne et celui de ses comités, l'ordre du jour de ses réunions, les comptes rendus de ses réunions, assortis des décisions prises, des détails des votes et des explications de vote, y compris les opinions minoritaires » (3). La publication d'un décret d'application de l'article L. 4113-13 dans le Code de la santé publique est elle aussi urgente : cet article créé par la loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé stipule que « les membres des professions médicales qui ont des liens avec des entreprises et établissements produisant ou exploitant des produits de santé ou des organismes de conseil intervenant sur ces produits sont tenus de les faire connaître au public lorsqu'ils s'expriment lors d'une manifestation publique ou dans la presse écrite ou audiovisuelle sur de tels produits » ; la prévision d'un décret d'application en 2007 ou 2008 comme il a été annoncé n'est pas acceptable (15). Traquer la non-qualité dans le domaine des soins médicamenteux En 2005, des résultats de l'étude Eneis ont confirmé qu'en France, comme ailleurs, une part importante de l'activité de soins est en fait générée par des effets indésirables des soins (16). Cela représente ainsi environ 200 000 hospitalisations par an en France. Une grande part de ces effets indésirables sont médicamenteux : par exemple, environ 2,5 % de l'ensemble des hospitalisations en médecine ont été dues à un effet indésirable médicamenteux. Surtout, cette étude a confirmé qu'environ la moitié des effets indésirables médicamenteux graves sont évitables. Évitables car dus à des erreurs : erreur de prescription du traitement, erreur d'administration du traitement, erreur de surveillance du traitement. Les principales causes d'erreurs ont été : l'absence de protocoles, l'insuffisance d'échange d'informations entre patients et soignants, la surcharge de travail, l'inadaptation de la planification des tâches, les défauts de communication interne. Au-delà de la déception face à la rareté des avancées thérapeutiques de la période dans le domaine du médicament, les soignants ont là un vaste champ d'action pour soigner mieux malgré tout. Exemple : le conditionnement des médicaments Parmi ces actions, et pour n'aborder qu'un aspect du médicament, les pouvoirs publics et les firmes ont aussi un rôle positif à jouer dans le domaine du conditionnement des médicaments. Le bilan 2005 dressé par la Rédaction de la revue Prescrire montre que, très concrètement, le conditionnement des médicaments est souvent mal conçu et source d'erreur et de non-qualité des soins (17). Repérage des problèmes par les patients et les soignants, mobilisation d'équipes spécifiques au sein des firmes, prise de conscience et exigence de la part les Agences : chacun a matière à participer activement à des actions rapidement efficaces et fructueuses. Le progrès thérapeutique passe aussi par la lutte contre la non-qualité. ©La revue
Prescrire 19 janvier 2006 | |||||||
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