Les parlementaires ont clairement rappelé que : "le médicament n'est pas une marchandise comme les autres".
L'ensemble des amendements adoptés est nettement favorable à une évaluation sérieuse des médicaments, à la transparence des décisions, à une information du public indépendante, à la prise en compte des patients et des professionnels dans le système de régulation.
Deux points des textes adoptés restent préoccupants : la protection excessive des données qui freinera le développement des médicaments génériques, et l'usage compassionnel de certains médicaments encore trop dépendant du bon vouloir des firmes.
Il reste à sensibiliser les ministres de la Santé de l'Union européenne sur les derniers points préoccupants, afin qu'ils confirment l'orientation santé publique de la Directive et du Règlement dans le cadre de la codécision.

Une nette orientation santé publique
• Essais cliniques : plus éthiques et plus proches des réalités
• Procédures d'autorisation de mise sur le marché (AMM) : pas plus de souplesse pour les firmes
• Analyse scientifique des données : un temps incompressible
• AMM conditionnelle : davantage de lisibilité
• Réévaluation après cinq ans : obligatoire et comparative
• Pharmacovigilance : encouragée et rendue publique
• Transparence et accès aux données : des progrès majeurs
• Fonctionnement de l'Agence européenne du médicament : plus indépendante et plus visible
• Davantage d'information et pas de publicité directe
• Utilisation de la dénomination commune internationale (DCI)
• Varia

Retard à la commercialisation des génériques
• "Protection des données" : renforcée
• "Valeur thérapeutique ajoutée" : non prise en compte
• "Usage compassionnel" : pas de garantie

Une inconnue : le rattachement de l'EMEA


Une nette orientation santé publique

Une nette orientation santé publique s'est dégagée du vote, comme en témoigne le premier considérant adopté : "le médicament n'est pas une marchandise comme les autres" (Directive : amendement 1).

• Essais cliniques : plus éthiques et plus proches des réalités. Une série d'amendements adoptés visent à garantir :
- que les essais cliniques mis en œuvre pour évaluer les nouveaux médicaments respectent les principes éthiques adoptés au plan international ;
- que ces essais incluent des femmes et des enfants quand les médicaments sont destinés à ces groupes de population ;
- qu'il s'agisse d'essais à long terme quand la maladie à traiter est chronique ;
- qu'ils ne soient réalisés dans des pays en développement que si le médicament concerné profite en premier lieu à la population locale ;
- que les protocoles soient rappelés dans les résumés des caractéristiques des médicaments autorisés.

Directive : amendements 5, 29, 32 ,71, 135, 136, 176, 189.
Règlement : amendements 4, 5, 6, 10, 24, 25, 147.

• Procédures d'autorisation de mise sur le marché (AMM) : pas plus de souplesse pour les firmes. Lors de l'examen des textes et du vote en commission parlementaire, le poids des firmes pharmaceutiques avait pesé en faveur du libre choix entre la procédure centralisée d'autorisation européenne de mise sur le marché et la procédure par reconnaissance mutuelle, appréciée par les firmes car plus "flexible".
Finalement, les amendements en faveur d'un libre choix de la procédure par les firmes ont été rejetés en séance plénière. Et le passage par la procédure centralisée a été adopté pour toutes les nouvelles substances (ce que prévoyait la proposition initiale de la Commission européenne), mais avec une adaptation des redevances pour les petites et moyennes entreprises. (Cette centralisation est susceptible d'apporter plus de garanties en termes d'harmonisation de l'évaluation et de l'expertise, et en termes de transparence).
En ce qui concerne la procédure par reconnaissance mutuelle, un amendement adopté précise que le règlement intérieur du groupe de coordination (au fonctionnement jusqu'à présent opaque) doit être rendu public. Par ailleurs, selon d'autres amendements adoptés, les agences nationales qui participent à la reconnaissance mutuelle ont des obligations importantes de transparence (lire plus loin sur la transparence et l'accès aux données).

Directive : amendement 61.
Règlement : amendements 1, 129, 130.

• Analyse scientifique des données : un temps incompressible. Selon les amendements adoptés, le délai d'attribution des AMM reste 210 jours pour la procédure centralisée. Il peut être ramené à 150 jours dans les agences nationales (pour des dossiers qui ne concerneront donc pas les nouvelles substances) ; mais des amendements adoptés précisent que, dans les deux cas, un délai minimum de 80 jours doit être consacré à l'analyse scientifique des données et la rédaction du rapport d'évaluation. Les délais qui ont été raccourcis concernent exclusivement les opérations administratives de transmission des avis, de préparation des documents et de décision.
En outre, un amendement adopté précise que les commissions d'autorisation de mise sur le marché peuvent fixer un délai à la firme pour qu'elle réponde à leurs questions, alors que jusqu'à présent, les firmes étaient libres d'allonger ces délais.

Directive : amendement 49, 68, 69, 70.
Règlement : amendements 30, 32, 33, 45, 175.

• AMM conditionnelle : davantage de lisibilité. De nombreuses AMM sont aujourd'hui accordées rapidement, à la condition que leur titulaire réalise des études complémentaires ; mais il est impossible de savoir si ces études sont en définitive réalisées, et quels sont leurs résultats. Des amendements adoptés rendent obligatoire la publication des conditions à remplir par la firme, celle des délais qui lui sont imposés, et la date à laquelle les études complémentaires ont été achevées.

Directive : amendement 55.
Règlement : amendement 43, 44.

• Réévaluation après cinq ans : obligatoire et comparative. Les projets de Directive et de Règlement prévoyaient la disparition pure et simple du principe de réévaluation des nouveaux médicaments, et l'octroi d'une AMM définitive. La Commission parlementaire environnement-santé n'avait pu aboutir à un compromis sur ce point très débattu. Des amendements de compromis ont finalement été adoptés en séance plénière, rendant obligatoire, après cinq années de mise sur le marché d'un nouveau médicament, le renouvellement de l'AMM sur la base d' "une réévaluation comparative, par l'autorité compétente, du rapport bénéfices-risques actualisé".
Les amendements adoptés précisent qu'à cette occasion toute l'information sur le médicament (dont le résumé des caractéristiques et la notice) doit être actualisée.

Directive : amendements 185, 186.
Règlement : 163/rév., 165/rév.

• Pharmacovigilance : encouragée et rendue publique. Beaucoup d'amendements adoptés concernent la pharmacovigilance. Ils replacent les patients et les professionnels de santé dans un domaine conduit, jusqu'à présent, dans une opacité regrettable par les firmes pharmaceutiques et les agences. Ainsi, selon les amendements adoptés :
- les patients peuvent notifier des effets indésirables, soit à leurs médecins et pharmaciens, soit directement aux agences. Ils sont invités à signaler particulièrement les effets inattendus survenant lors de traitements par des nouveaux médicaments ; une mention spéciale sur le conditionnement des nouveaux médicaments les y incite, pendant 5 ans après la commercialisation ;
- l'ensemble des pays de l'Union européenne doit obliger les professionnels de santé à signaler les effets indésirables graves ou inattendus ;
- les rapports périodiques sur la sécurité des médicaments fournis aux agences par les firmes (alias PSUR, pour Periodic Safety Update Reports) doivent être plus fréquents ; et surtout l'évaluation des bénéfices et des risques du médicament qui les accompagne doit être contrôlée par les agences, et l'ensemble de ces documents doit être rendu public ;
- en cas de décision de retrait d'un médicament, la firme doit en informer d'abord les autorités compétentes, avant l'opinion publique et les actionnaires ;
- l'inventaire des effets indésirables doit comporter aussi ceux observés en dehors de l'Union européenne, prenant en compte les données internationales ;
- la base de données d'effets indésirables de l'Agence européenne du médicament (EMEA) doit être rendue publique (lire ci-après sur la transparence et l'accès aux données), de même que les avis de la commission de l'agence chargée de la pharmacovigilance ;
- on note également, à travers d'autres amendements adoptés, le souci des parlementaires d'assurer un financement public de toutes les activités de pharmacovigilance prévues dans les textes.

Directive : amendements 33, 80, 81, 114, 115, 116, 117, 119, 120, 122, 123, 124, 159, 172.
Règlement : amendements 14, 39, 42, 50, 51, 52, 53, 54, 56, 58, 59, 60, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 141, 148
.

• Transparence et accès aux données : des progrès majeurs. Un des progrès majeurs dans les textes adoptés par le Parlement européen est l'introduction répétée de la notion de "transparence" et du droit d'accès aux données pour les professionnels de santé et pour le public. La plupart des pays d'Europe n'y sont pas habitués, mais il existe aujourd'hui des principes (Charte des droits fondamentaux) et des textes européens (Règlement 1049/2001 entre autres) exigeant que soient mises en lumière les décisions prises, leurs motivations, et les données qui les sous-tendent.
De nombreux amendements ont été adoptés pour assurer, à la fois dans les agences nationales du médicament et dans l'agence européenne, un accès aux registres qui devront concerner la nomenclature des médicaments (AMM, résumés des caractéristiques, etc.), les essais cliniques, les rapports d'évaluation avant AMM (que l'AMM soit octroyée ou refusée), les données de pharmacovigilance, etc. Des amendements adoptés précisent également que les déclarations de conflits d'intérêt et les règlements intérieurs des agences nationales doivent être rendus publics.

Directive : amendements 51, 52, 53, 54, 79, 116, 120, 123,124, 129, 130.
Règlement : amendements 36, 38, 51, 53, 174.

• Fonctionnement de l'Agence européenne du médicament (EMEA) : plus indépendante et plus visible. Outre les amendements en faveur de la transparence des agences, dont l'Agence européenne, ceux qui concernent le financement de l'EMEA, son budget, son contrôle par la Cour des comptes européenne, la déclaration des conflits d'intérêts de l'ensemble des personnels, des experts, des membres des commissions scientifiques et des instances administratives de l'agence, ont tous été adoptés.
Plusieurs amendements adoptés prévoient la participation de patients et/ou de professionnels de santé dans différentes instances et groupes de travail de l'EMEA. Un amendement adopté prévoit la présence de représentants des patients (une définition des groupes de patients a fait l'objet d'un amendement spécial, avec notamment l'obligation de déclarer par qui ces groupes sont financés) et des assureurs, au sein du conseil d'administration, au même titre que celle de représentants de l'industrie pharmaceutique.
Un amendement adopté prévoit que l'EMEA organise des auditions publiques, comme cela se pratique déjà dans des pays où l'accès à l'information est assuré. Et par certains amendements adoptés, le Parlement s'est octroyé un droit de regard plus important sur les activités de l'EMEA. L'ensemble des textes adoptés visent à garantir plus d'indépendance pour l'Agence, ainsi qu'une plus grande visibilité de ses activités par le public.

Règlement : amendements 84, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 95, 96, 98, 99, 102, 104, 109, 110, 111, 112, 113, 116, 119, 121, 122, 124, 125, 126, 127, 131, 152, 157, 162.

• Davantage d'information et pas de publicité directe. Tous les amendements adoptés en faveur de la transparence des agences visent de fait à apporter au public une information fiable sur les médicaments. Le principe, très débattu, d'une information directe provenant des firmes pharmaceutiques, a fait l'objet d'un rejet massif par les parlementaires (494 voix contre 42).
Ceux-ci ont par ailleurs adopté des amendements rappelant aux firmes leurs devoirs en matière d'information fournie avec le médicament, c'est-à-dire sur son conditionnement. Il est prévu, en particulier, que les notices soient testées par des groupes de patients susceptibles de recevoir le médicament, et que les résultats de ces tests soient joints au dossier d'évaluation du médicament. Il est également prévu que le conditionnement soit adapté aux patients malvoyants, et que agences et firmes assurent aux patients qui voient mal ou entendent mal une information spécifique sur leurs médicaments (utilisation du braille, fourniture de notices agrandies, moyens audiovisuels et téléphoniques, en plus des sites internet des agences).
Les activités publicitaires des firmes se trouvent quant à elles plus contrôlées, notamment du fait de l'adoption d'amendements visant la publicité auprès des professionnels de santé (amendements qui s'inspirent de la loi anti-cadeau à la française).

Directive : amendements 8, 9, 75, 76, 78, 79, 84, 85, 86, 87, 99, 102, 103, 104, 181.

• Utilisation de la dénomination commune internationale (DCI). Des amendements adoptés rendent systématique l'utilisation de la DCI dans les noms des médicaments génériques, ainsi que sur le conditionnement des médicaments (même s'ils contiennent plusieurs principes actifs), et dans tous les documents et les bases de données rendus accessibles. Ainsi, la liste des AMM octroyées par reconnaissance mutuelle accessible aujourd'hui seulement par nom de marque doit l'être aussi par DCI.
Notons toutefois qu'un amendement regrettable a été adopté, qui permet l'utilisation du seul nom de marque dans les publicités de rappel (tels les spots TV) destinées au public, celles-ci n'étant toutefois possibles que pour des médicaments hors prescription.

Directive : amendements 16, 25, 72, 106, 108, 191.
Règlement : amendements 18, 22, 37.

• Varia. D'autres amendements adoptés concernent des mesures favorisant :
- l'accès de pays non industrialisés à des médicaments génériques (sous licence obligatoire) ;
- les importations parallèles, avec des conséquences favorables sur la limitation des ruptures de stock ;
- l'incitation à la recherche de médicaments pour des maladies tropicales ;
- la protection de l'environnement vis-à-vis de pollutions liées aux médicaments ;
- le mode d'expression des résultats d'essais cliniques et des indications thérapeutiques de manière à faire mieux ressortir le niveau d'efficacité du médicament ;
- la possibilité de recourir aux autorités judiciaires pour sanctionner les firmes qui ne rempliraient pas certaines obligations ;
- etc.

Directive : amendements 26, 27, 30, 60, 77, 94, 95, 127, 132, 190, 196, etc.
Règlement : amendements 7, 8, 26, 49, 94, etc.

Retard à la commercialisation des génériques

Les points sur lesquels aucun compromis satisfaisant en termes de santé publique n'a pu être trouvé pour le moment sont en nombre somme toute réduit. Mais ils constituent des enjeux importants pour les systèmes de santé des pays de l'Union.

• "Protection des données" : renforcée. En matière de "protection des données", c'est le point de vue des grandes firmes pharmaceutiques qui a été pour le moment entendu par la majorité des députés européens. Plusieurs amendements ont ainsi été adoptés non seulement pour garantir une longue durée de protection des médicaments princeps, retardant d'autant la commercialisation de génériques, mais encore pour allonger cette durée chaque fois qu'une extension des indications thérapeutiques est obtenue.
En outre, des amendements adoptés ont complété la définition du médicament générique, en y introduisant les notions d'isomérie, de complexe, de polymorphisme cristallin, d'ester et de sel, alors que la définition actuelle repose uniquement sur la notion de substance bioéquivalente.
Plus préoccupante encore, pour tous ceux qui souhaitent l'existence de médicaments génériques, est la notion de médicament "biosimilaire" introduite dans un autre amendement adopté. Cette notion y est définie de manière floue, ce qui ne permet pas de comprendre sur quels critères on obligerait une firme à montrer que son médicament est "biosimilaire" à un autre. Elle devrait en tous cas dès lors, selon l'amendement adopté, faire des "essais pré-cliniques et cliniques appropriés" pour montrer que son médicament est équivalent "au regard de la sécurité et de l'efficacité" ; alors que pour commercialiser un médicament générique, les firmes sont jusqu'à présent dispensées de faire réaliser de nouveaux essais cliniques. S'agit-il d'une parade à la copie des médicaments issus des biotechniques ?

Directive : amendements 34, 35, 36, 40, 156, 167, 168, 202.

• "Valeur thérapeutique ajoutée" : non prise en compte. Dans le cadre réglementaire actuel, l'octroi des autorisations de mise sur le marché se fait sur la base de la démonstration de l'efficacité du nouveau médicament et d'un niveau de risque connu acceptable. Mais il n'est pas nécessaire de démontrer que le médicament offre un avantage thérapeutique par rapport aux autres médicaments déjà disponibles.
La pléthore de nouveaux médicaments équivalents, mais vendus plus chers que les précédents, avait conduit des parlementaires à proposer des amendements concernant la "valeur thérapeutique ajoutée". Ils ne faisaient pas de cette notion un critère pour accorder ou refuser l'AMM. Ils demandaient seulement que la "valeur thérapeutique ajoutée" soit mentionnée dans le rapport d'évaluation, ou au moins celui de la réévaluation à 5 ans, élaboré par l'agence qui accorde l'AMM. Ainsi, chacun aurait pu décider en toute connaissance de cause d'utiliser ou pas la nouveauté, de la rembourser ou pas, etc.
Ces amendements, vivement combattus par les partisans des seuls intérêts industriels, n'ont pas été adoptés. Seule une réflexion sur le sujet est prévue dans un article du Règlement.

Règlement : amendement 100.

• "Usage compassionnel" : pas de garantie. La possibilité pour des patients en impasse thérapeutique de bénéficier, à titre compassionnel, de médicaments n'ayant pas encore d'AMM mais susceptibles d'améliorer leur état de santé, figure bien dans les textes adoptés. Toutefois la rédaction des amendements adoptés ne permet pas de garantir un réel accès des patients à l'usage compassionnel dans toutes les situations rencontrées en pratique. Et surtout, le financement prévu pour l'usage compassionnel restant à la charge du fabricant, les patients risquent de dépendre uniquement du bon vouloir de celui-ci.

Règlement : amendements 34, 133, 134.

Une inconnue : le rattachement de l'EMEA

Depuis sa création, l'Agence européenne du médicament (EMEA) est rattachée à la Direction Générale Entreprises (DGE) de la Commission Européenne, et non à la Direction Santé et Protection des consommateurs (DG SANCO), qui n'existait pas à l'époque. Lors des discussions du projet de Règlement, divers députés européens se sont faits l'écho de la nécessité de rattacher dorénavant l'EMEA à la DG SANCO.
Rien n'a été décidé sur ce point, qui ne relève pas stricto sensu de la réglementation du médicament, mais de l'organisation interne de la Commission Européenne. Le problème reste posé, à un moment où la réorganisation de la Commission Européenne est justement à l'ordre du jour.

©La revue Prescrire 1er novembre 2002