En février 2005, le dossier ''coxibs'' a continué d'évoluer (1).

Rofécoxib : mortalité totale augmentée
On en sait un peu plus sur l'essai de prévention des polypes colorectaux dit APPROVe, financé par la firme Merck (MSD-Chibret, en France), qui a comparé rofécoxib 25 mg par jour versus placebo pendant 3 ans chez 2 586 patients, dans 29 pays (dont la France) (2,3). Ces patients, chez qui un polype avait été retiré dans les 3 mois précédant l'essai, étaient âgés en moyenne de 59 ans, 35 % étaient hypertendus, 22 % fumeurs, 9 % diabétiques.
La mortalité totale n'est pas rapportée ; les effets sur les polypes non plus. 10 décès cardiovasculaires ont été recensés dans chaque groupe (soit environ 2,6 pour 1 000 par an). L'incidence des accidents thrombotiques a été de 15 pour 1 000 patients par an sous rofécoxib, versus 7,8 pour 1 000 sous placebo (p = 0,008, à 3 ans). L'incidence des insuffisances cardiaques a été d'environ 7 pour 1 000 sous rofécoxib dès la première année, versus environ 2 pour 1 000 sous placebo (valeurs lues sur un graphique ; p = 0,004 à 3 ans).
Dans 2 essais rofécoxib 25 mg par jour versus placebo en vue de freiner l'évolution de la maladie d'Alzheimer, la mortalité totale a été plus élevée sous rofécoxib : 41/1 069 versus 23/1 074 (p < 0,03, selon nos calculs) ; la mortalité totale avait déjà été plus élevée sous rofécoxib que sous naproxène dans l'essai VIGOR (1,4).

Célécoxib : thromboses et insuffisances cardiaques confirmées
Un essai du même type, essai dit APC, financé par le National Cancer Institute américain et par Pfizer, a comparé célécoxib 400 mg par jour versus célécoxib 800 mg par jour versus placebo chez 2 035 patients assez voisins de ceux de l'essai APPROVe (5). Au terme d'environ 3 ans, la mortalité totale a été de 9 pour 1 000 sous placebo et sous célécoxib 400 mg, versus 13 pour 1 000 sous célécoxib 800 mg ; l'incidence des décès par accident cardiovasculaire ou insuffisance cardiaque a été respectivement de 3,4, 7,8 et 11,4 pour 1 000 (p = 0,01). Les résultats en termes de polypes ne sont pas rapportés.

Agence européenne : effet de classe et RCP modifié
L'Agence française des produits de santé a relayé en février 2005 la décision de l'Agence européenne du médicament (EMEA) de modifier les résumés des caractéristiques (RCP) des coxibs, en attendant une synthèse annoncée pour avril 2005 (6,7). Elles n'ont pas présenté de nouvelles données, et ont conclu que " l'augmentation du risque d'effets indésirables cardiovasculaires est un effet de classe des inhibiteurs de la Cox-2 ".
Selon les modifications des RCP, les coxibs sont désormais contre-indiqués chez les patients ayant une maladie cardiaque ischémique ou un antécédent d'accident vasculaire cérébral ; l'étoricoxib est contre-indiqué en cas d'hypertension artérielle non contrôlée ; une mise en garde est introduite quant aux patients ayant des facteurs de risques cardiovasculaires ; compte tenu des risques cardiovasculaires, il est recommandé d'utiliser la plus petite dose efficace pour la plus courte durée.

FDA : commissions sous influence
En février 2005, deux commissions de la FDA qui ont examiné les coxibs ont reconnu les risques cardiovasculaires du célécoxib, du valdécoxib et du rofécoxib (8,9). Elles se sont prononcées pour le maintien sur le marché du célécoxib par 31 votes pour et 1 contre, du rofécoxib par 17 votes pour et 15 contre, et du valdécoxib par 17 votes pour, 13 contre et 2 abstentions. Les commissions ont proposé des mises en garde à introduire dans les RCP.
Selon une enquête du New York Times, 10 des 32 membres des commissions avaient travaillé durant les dernières années pour les firmes concernées (9). Sans leurs votes, largement favorables au maintien sur le marché, les résultats auraient été inversés pour le valdécoxib et le rofécoxib.
Au 3 mars 2005, la FDA n'a annoncé aucune décision.

Les intérêts industriels avant ceux des patients
D'autre part, le constat de l'EMEA d'avril 2004 n'a pas été démenti : "les données disponibles n'ont pas montré d'avantage gastro-intestinal significatif et constant pour les inhibiteurs de la COX-2 par rapport aux AINS conventionnels" (3).
En somme, les agences ont préféré rendre service d'abord aux industriels, en laissant les coxibs sur le marché ; les patients, eux, restent exposés aux dangers démontrés de médicaments qui n'apportent aucun progrès thérapeutique, et les soignants sont contraints de prendre sur leur temps pour faire face au problème, alors qu'ils ont déjà tant à faire par ailleurs.
Et en France, au 3 mars 2005, le prix de vente du célécoxib n'a toujours pas baissé.
À suivre.

©La revue Prescrire 1er avril 2005
Rev Prescrire 2005 ; 25 (260) : 281.
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Références
1- Prescrire Rédaction "Comment éviter les prochaines affaires Vioxx" Rev Prescrire 2005 ; 25 (258) : 222-225.
2- Bresalier RS et coll. "Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial" N Engl J Med 2005 ; 352. Site internet http://www.nejm.org consulté le 3 mars 2005 (sortie papier disponible : 16 pages).
3- US Food and Drug Administration "Preliminary review of APPROVe data - Background package for February, 2005 AC meeting''. Site internet http://www.fda.gov consulté le 3 mars 2005 (sortie papier disponible : 6 pages).
4- US Food and Drug Administration "Review of NDA21042/s030 (update of cardiovascular thrombotic events in Alzheimer's studies 078 et 091)". Site internet http://www.fda.gov consulté le 3 mars 2005 (sortie papier disponible : 6 pages).
5- Solomon SD et coll. "Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention" N Engl J Med 2005 ; 352. Site internet http://www.nejm.org consulté le 3 mars 2005 (sortie papier disponible : 10 pages).
6- Afssaps "Sécurité d'emploi des coxibs : nouvelles contre-indications et mises en garde concernant le risque cardiovasculaire" 17 février 2005. Site internet http://afssaps.sante.fr consulté le 21 février 2005 (sortie papier disponible : 1 page).
7- European Medicines Agency "Public statement. European medicines agency announces regulatory action on COX-2 inhibitors" 17 février 2005. Site internet http://www.emea.eu.int consulté le 21 février 2005 (sortie papier disponible : 3 pages).
8- "Committees issue preliminary recommendations to FDA following review of COX-II inhibitors" 24 février 2005. Site internet http://www.druginfozone.nhs.uk consulté le 24 février 2005 (sortie papier disponible : 2 pages).
9- Harris G et Berenson A "10 voters on panel backing pain pills had industry ties" New York Times du 25/02/2005. Site internet http://www.ahrp.org consulté le 3/03/2005 (sortie papier disponible : 3 pages).